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  Science最新成果,为了“揪”出肥胖基因,研究人员通过对645626人的大规模DNA外显子组测序,揭示了未知的人类肥胖生物学中影响BMI的“基因密码”。  DOI: 10.1126/science.abf8683  据统计,目前全球约有30亿人超重或患有肥胖症。众所周知,肥胖会带来血脂异常、2型糖尿病(T2DM)、高血压等,而这一系列健康问题都是心血管疾病(CVDs)的危险因素。因此,肥胖也会独立影响心血管疾病的发展和死亡。  图 肥胖的危害  图片来源:pinterest.com  同样,我国的肥胖流行情况亦不容乐观。去年12月23日,国务院新闻办就《中国居民营养与慢性病状况报告(2020)》有关情况举行发布会提供的数据显示,我国成年居民超重肥胖超过 50%,6~17岁的儿童青少年接近 20%,6岁以下的儿童达到 10%。  就在近日,再生元遗传学中心联合纽约医学院、杜克大学、宾夕法尼亚大学等高校的研究人员共同在 Science 发布了一篇题为:Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity 的研究论文。研究人员对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序,发现了16个罕见的编码变体。  通过对三个队列的外显子组测序分析结果,作者们共鉴定发现了16个基因的外显子中罕见的非同义变异与全基因组水平的BMI(身体质量指数)相关。16个基因中有五个基因引起了研究人员的兴趣,这五个基因分别是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 (G protein-coupled receptor 75)、CALCR(calcitonin receptor),它们是广泛表达在脑部以及中枢神经系统中的五个G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)。GPCRs人类基因组中最大的一类药物靶点。  这16个基因中,有两个基因MC4R(Melanocortin 4 receptor)(Cell期刊发布)以及PCSK1(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1)已知与单基因肥胖症的成因相关,有两个基因GPR151(G protein-coupled receptor 151)以及GIPR(Gastricinhibitory polypeptide receptor)的罕见编码基因变体曾经被发现与BMI的相关。  GPR75基因是编码在跨物种大脑中高度表达的GPCR,而且在作者们的外显子组分析中,该GPCR是与较低BMI之间存在最大效应的关联(图1)。在约 4/10000 名测序人群中发现GPR75中的蛋白质截断变体,杂合子携带者肥胖的几率降低 54%。  图1 GPR75的蛋白质截短变异与人类较低的体重指数相关  进一步地,为了对GPR75的功能进行进一步探究,作者们在高脂饮食诱导的肥胖症小鼠模型中进行了Gpr75的敲除。作者们发现敲除Gpr75之后能够抵抗得住高质饮食诱导的肥胖症,防止小鼠高脂饮食造成的葡萄糖以及胰岛素代谢的异常。而且,缺少一个拷贝的Gpr75+/-小鼠体重会降低25%,而缺少两个拷贝的Gpr75-/-则会造成44%的体重减少,而且Gpr75的而缺失也会造成瘦素/脂联素比率的显著降低(图2)。  图2 基于外显子组测序的 BMI 相关基因发现  这些结果表明,大规模外显子组测序在识别复杂性状的大效应编码变异关联和药物靶标方面有着非常的统计学能力,而抑制 GPR75 基因则为治疗肥胖的一种策略以及药物开发新“抓手”。  该文章不仅在Science正刊发表[1],Science期刊也发表了观点文章(PERSPECTIVE)对该文进行高度评价[2],称之为“发现了控制体重的基因”,对于这项工作,这将给人类肥胖背后的遗传学带来深刻的认识。  参考文献:  [1] https://science.sciencemag.org/content/373/6550/eabf8683  [2] https://science.sciencemag.org/content/373/6550/30  互联网  BioArt  生物探索  转化医学网  科技日报          


文章来源于互联网:控制体重的基因密码终于被找到!

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